En ocasiones, los anticuerpos producidos por el sistema inmunitario pueden atacar las células cerebrales humanas, provocando síntomas psiquiátricos. Los investigadores buscan identificar mejor estos casos poco frecuentes y perfeccionar los tratamientos.
Peter Jones trató en una ocasión a un paciente con alucinaciones de animales sorprendentemente vívidas. Durante las visitas a la sala, el paciente acariciaba e interactuaba con los animales «de una manera tan real como lo hacía conmigo», afirma Jones, psiquiatra académico de la Universidad de Cambridge en Inglaterra.
Los fármacos antipsicóticos no lograron disipar estas visiones propias de Blancanieves. Pero cuando el paciente recibió plasmaféresis —un tratamiento normalmente reservado para un sistema inmunitario que funciona mal— sus alucinaciones desaparecieron.
Evidentemente, este no era un caso típico de esquizofrenia . Más bien, los síntomas del paciente se debían a una encefalitis autoinmune, una forma rara de inflamación cerebral que, en algunos casos, puede causar alucinaciones y otros síntomas de psicosis. Cuando estos pacientes reciben tratamiento con fármacos que suprimen el sistema inmunitario, los síntomas psicóticos suelen desaparecer.
La encefalitis autoinmune generalmente se diagnostica mediante análisis de sangre o líquido cefalorraquídeo para detectar ciertos tipos de anticuerpos. Si los pacientes dan positivo a estos anticuerpos, es señal de que su sistema inmunitario podría estar atacando el cerebro. Otros signos pueden ayudar a confirmar el diagnóstico: áreas brillantes de inflamación en las resonancias magnéticas, síntomas psicóticos que empeoran rápidamente y, lo que es más importante, síntomas neurológicos claros como convulsiones.
Pero el paciente de Jones no presentaba esos síntomas neurológicos evidentes. Si Jones no hubiera sospechado una causa autoinmune, probablemente el caso habría pasado desapercibido.
Algunos expertos sospechan que la psiquiatría está pasando por alto a un pequeño número de pacientes con estas características, y están trabajando para encontrar más casos. Consideran realizar pruebas a un mayor número de pacientes psiquiátricos y buscar nuevos anticuerpos que puedan estar implicados en la encefalitis autoinmune.
Al mismo tiempo, a muchos les preocupa el riesgo de generar falsas esperanzas y desviar a los pacientes de los tratamientos psiquiátricos que la gran mayoría realmente necesitará, en caso de que la encefalitis autoinmune se diagnostique en exceso.
Artículo de investigación histórico
La “separación artificial” entre el cuerpo y la mente que divide la psiquiatría y la neurología está empezando a desvanecerse, afirma Michael Zandi, neurólogo del University College de Londres. La psicosis, por ejemplo, puede ser causada por una combinación de factores mentales y biológicos, desde traumas psicológicos y abuso de drogas hasta enfermedades físicas o infecciones (como la sífilis) que alteran la actividad cerebral. Alrededor del 3 % de la población experimentará un episodio psicótico a lo largo de su vida.
La inflamación cerebral causada por ataques del propio organismo, como en la encefalitis autoinmune, se conoce desde hace un par de décadas. En las primeras etapas de esta afección, muchos pacientes desarrollan los síntomas característicos de la psicosis (alucinaciones, delirios y agitación), por lo que inicialmente son derivados a servicios psiquiátricos.
Un estudio fundamental sobre esta afección se publicó en 2007 , cuando investigadores describieron los casos de 12 mujeres con encefalitis autoinmune. Nueve de las pacientes presentaron inicialmente varios síntomas similares a la psicosis, mientras que las demás sufrieron principalmente pérdida de memoria. Todas, excepto una, desarrollaron convulsiones. Los investigadores descubrieron que la afección de las mujeres era causada por anticuerpos que se unen a los receptores NMDA del cerebro , proteínas que participan en numerosos procesos cerebrales, como el aprendizaje y la formación de recuerdos .
En este caso, el desencadenante de la encefalitis autoinmune parecían ser los tumores en estas pacientes, el 90% de los cuales eran ováricos. Los cinco tumores que examinaron los investigadores contenían tejido nervioso con receptores NMDA. Esto confundió al sistema inmunitario, que llegó a reconocer el receptor NMDA como extraño y aumentó la producción de anticuerpos que se unen a él.
Pero esos anticuerpos también se unieron a los receptores NMDA en el tejido cerebral sano, interfiriendo con la función cerebral. Otras células del sistema inmunitario se acumularon en la zona, desencadenando una inflamación que, en muchos de estos casos, provocó psicosis.
En la encefalitis autoinmune, una reacción en cadena inmunitaria puede desencadenarse por tumores, infecciones previas o causas aún desconocidas. La mayoría de los casos están relacionados con un autoanticuerpo que ataca el cerebro, lo que provoca inflamación y puede dar lugar a síntomas neurológicos o psiquiátricos.
Además de los tumores, los expertos también creen que la encefalitis autoinmune clásica puede desencadenarse por infecciones previas, como el virus del herpes simple en el cerebro. Sin embargo, las causas subyacentes suelen ser misteriosas. Solo una pequeña fracción de los casos de psicosis se deben a causas autoinmunes; la mayoría de los expertos estima que solo afecta al 1 o 2 % de los pacientes. Si no se tratan, estos pacientes pueden entrar en coma e incluso morir, por lo que, para evitar que pasen desapercibidos, los psiquiatras experimentados buscan otros síntomas neurológicos, sobre todo convulsiones, pero también características como la catatonia o los espasmos bucales.
Si aparecen estos signos reveladores de inflamación cerebral, se pueden analizar la sangre o el líquido cefalorraquídeo para detectar autoanticuerpos (anticuerpos que atacan los propios tejidos del paciente). Si estas pruebas, a menudo junto con los hallazgos en las resonancias magnéticas o los electroencefalogramas, indican encefalitis autoinmune, los pacientes son sometidos de inmediato a inmunoterapia: tratamientos con medicamentos para controlar la hiperactividad del sistema inmunitario. Muchos se recuperan por completo: «Podemos lograr que se recuperen totalmente», afirma Zandi.
La encefalitis autoinmune suele estar causada por anticuerpos que se unen al receptor NMDA, conocidos como anticuerpos NMDAR. Sin embargo, los investigadores han descubierto docenas de otros tipos de anticuerpos asociados con la encefalitis, algunos de los cuales también parecen producir síntomas psiquiátricos.
Un ejemplo destacado son los anticuerpos LGI1, descubiertos en 2010. Estos anticuerpos se adhieren a las proteínas LGI1 en el cerebro, impidiendo que transmitan señales entre las células nerviosas. Esta forma de encefalitis autoinmune suele causar síntomas similares a la demencia , lo que lleva a un diagnóstico erróneo inicial. Zandi afirma haber tenido pacientes cuya aparente demencia desapareció tras la inmunoterapia, dejándolos «totalmente independientes, capaces de volver a conducir y con una vida normal».
La psiquiatra Belinda Lennox, de la Universidad de Oxford, ha observado transformaciones igualmente sorprendentes. Alrededor de la época de la publicación del artículo de 2007, comenzó a realizar pruebas de anticuerpos en pacientes psiquiátricos cuyos síntomas parecían coincidir con signos de encefalitis autoinmune, como síntomas psicóticos que cambian rápidamente o características neurológicas como convulsiones.
Una de las primeras pacientes de Lennox en dar positivo por anticuerpos contra el receptor NMDA fue una joven bibliotecaria que rápidamente desarrolló paranoia, dejó de dormir y luego se quedó muda. Los antipsicóticos empeoraron su estado. Tras detectarse los anticuerpos, la paciente recibió tratamiento para eliminarlos de su sangre. En aproximadamente una semana, se recuperó por completo. «Fue un momento realmente impactante», comenta Lennox.
Hoy, Lennox está fascinada por la posibilidad de que exista una mayor población de pacientes con psicosis cuya enfermedad se deba a problemas autoinmunitarios no diagnosticados. Esto podría explicar por qué algunos pacientes no responden bien a los tratamientos psiquiátricos. «Es solo la punta del iceberg», afirma.
En busca de pacientes no diagnosticados, Lennox lleva a cabo durante la última década un ensayo clínico llamado SINAPPS2 para investigar si los anticuerpos pueden causar psicosis incluso en pacientes que no presentan otros síntomas neurológicos evidentes, como convulsiones y comas. Jones, de la Universidad de Cambridge, es otro de los investigadores que participa en el ensayo.
Los investigadores han estado analizando a pacientes que han experimentado episodios psicóticos durante menos de dos años, para detectar cuatro tipos de anticuerpos, incluidos NMDAR y LGI1. En el momento de las pruebas, ninguno de los participantes presentaba problemas neurológicos graves. Lennox afirma que el equipo ha detectado los anticuerpos en la sangre o el líquido cefalorraquídeo de aproximadamente el 5 % de los cerca de 5000 pacientes psiquiátricos analizados.
Sin embargo, los análisis de sangre no siempre son fiables. Algunas de estas detecciones pueden ser falsos positivos, lo que significa que, a pesar del resultado positivo, el organismo no tiene realmente esos autoanticuerpos. Otros pueden tener algunos anticuerpos circulando, pero son inofensivos y no contribuyen a su enfermedad. Un tercer grupo de personas podría encontrarse en la misma situación que el paciente de Jones.
Una cuestión pendiente —y controvertida— es si se debería realizar la prueba de detección de estos anticuerpos a un mayor número de pacientes con psicosis temprana.
Hasta el momento, se han reclutado 70 participantes para recibir inmunoterapia o un placebo. Tras el tratamiento, los investigadores hacen un seguimiento de su evolución durante un máximo de un año y medio. (Jones subraya que si algún paciente comienza a sufrir convulsiones u otros síntomas neurológicos evidentes, recibirá tratamiento con inmunoterapia, incluso si pertenecía al grupo placebo).
Según Jones, los resultados, que se esperan para 2027, ayudarán a determinar los riesgos y beneficios del tratamiento de inmunoterapia para pacientes con psicosis que presentan autoanticuerpos detectados, lo que orientará la atención médica futura. Una cuestión pendiente —y controvertida— es si se debería realizar la prueba de estos anticuerpos a un mayor número de pacientes con psicosis temprana, una práctica que ya se realiza habitualmente en Alemania y Australia.
Nuevas pistas sobre anticuerpos
Los investigadores también continúan buscando nuevos anticuerpos dirigidos al cerebro. Su objetivo es comprender a los pacientes que no presentan anticuerpos conocidos, pero sí síntomas similares a los de la encefalitis autoinmune. Detectar estos nuevos anticuerpos no demuestra que sean la causa de los síntomas —determinar la relación causa-efecto lleva tiempo—, pero sí proporciona pistas a los investigadores.
«Cada año se descubren varios anticuerpos nuevos, y algunos son más relevantes para la psicosis que otros», afirma Jonathan Rogers, investigador de neuropsiquiatría del University College de Londres. Por ejemplo, en 2024, los investigadores descubrieron un anticuerpo que se une a una proteína cerebral llamada CAMKV. Detectaron este anticuerpo poco común en cinco pacientes con cáncer, tres de los cuales presentaban psicosis u otros trastornos psiquiátricos.
Diversos científicos también están recurriendo a métodos utilizados en la investigación básica para analizar a pacientes que sospechan que podrían padecer una enfermedad autoinmune. El método consiste en extender la sangre del paciente sobre una muestra de cerebro de roedor, incubarla durante una hora y luego lavarla. Posteriormente, los investigadores comprueban si algún anticuerpo presente en la sangre del paciente se ha adherido al tejido cerebral del roedor.
Si es así, eso implica que hay algo en la sangre que reacciona contra algo en el cerebro. E incluso si no se puede identificar el tipo de anticuerpo, sugiere una posible actividad inmunitaria en el cerebro del paciente.
Dadas las diferencias entre el cerebro de las ratas y el de los humanos, esta técnica de detección no es perfecta. Sin embargo, estas pruebas en cerebros de ratas pueden ayudar a obtener evidencia de encefalitis en casos clínicos poco claros, afirma Eoin Flanagan, neurólogo de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota. Cuando su clínica utiliza este método, entre el 5 y el 10 por ciento de la actividad de anticuerpos detectada se considera «no clasificada», lo que significa que no se sabe con certeza a qué se unen los anticuerpos. Esto sugiere que podría haber más autoanticuerpos por descubrir relacionados con la encefalitis autoinmune.
Para determinar la presencia de anticuerpos en la sangre o el líquido cefalorraquídeo de un paciente, se puede lavar el líquido sobre una muestra de cerebro de roedor o primate. Los diferentes anticuerpos tiñen este tejido con patrones distintos, lo que convierte a este método en una herramienta útil para la detección de anticuerpos. En esta imagen, se muestran los patrones de tinción en cerebros de rata para tres de los anticuerpos más comunes en la encefalitis autoinmune: NMDAR, LGI1 y Caspr2.
Mientras continúa la investigación para descubrir anticuerpos, otros expertos en el campo abogan por mejores tratamientos para la encefalitis autoinmune. «Si vamos a investigar para descubrir los anticuerpos, debemos usar esos datos para mejorar la vida de los pacientes», afirma Tammy Smith, neuróloga de la Universidad de Utah. Ella defiende terapias más específicas, en lugar de un enfoque generalizado donde se aplican todos los tratamientos posibles.
Smith está trabajando en un ensayo clínico en curso llamado ExTINGUISH, que está probando un tratamiento para la encefalitis causada por anticuerpos contra el receptor NMDA . Incluso esta enfermedad, el ejemplo más representativo de la encefalitis autoinmune, aún no se comprende del todo, afirma.
Un paso inicial importante en el tratamiento es detectar y tratar, si es necesario, cualquier tumor que esté provocando la inflamación cerebral. Generalmente, se administra un ciclo de esteroides antiinflamatorios, combinado con un tratamiento como la plasmaféresis, que elimina los anticuerpos, o la terapia con inmunoglobulina intravenosa, que los neutraliza.
A continuación, los pacientes suelen recibir tratamiento con grupos de anticuerpos idénticos —denominados anticuerpos monoclonales— que atacan y erradican las células inmunitarias que producen los anticuerpos.
Pero Smith afirma que no hay pruebas contundentes de que el tratamiento con anticuerpos monoclonales mejore los resultados de todos los pacientes, aunque es común administrarlo de inmediato, sin esperar a ver si los pasos anteriores fueron suficientes. El estudio ExTINGUISH pretende poner esto a prueba rigurosamente: los 116 participantes del ensayo diagnosticados con encefalitis autoinmune reciben las primeras rondas de tratamiento, pero solo la mitad recibe el tratamiento con anticuerpos monoclonales. La otra mitad recibe un placebo. Los investigadores no sabrán quién está en cada grupo, pero si los pacientes no mejoran notablemente, recibirán otro tipo de terapia inmunosupresora intensiva.
Comparar todos estos resultados ayudará a esclarecer si es necesario un tratamiento temprano con anticuerpos monoclonales. Esto garantizará que los pacientes no sufran efectos secundarios innecesarios, afirma Smith.
Smith tiene otra preocupación. Le inquieta que, en lugar de pasar por alto pacientes, el campo se esté inclinando hacia el sobrediagnóstico: «tratar como autoinmune algo que no es claramente una enfermedad autoinmune», afirma. De ser así, los pacientes que realmente necesitan atención psiquiátrica estándar u otro tipo de tratamiento no recibirán la ayuda que requieren.
Además, a los pacientes se les realizan pruebas en laboratorios que podrían no ser fiables. Una paciente acudió a Smith con resultados que indicaban que había dado positivo para 12 tipos diferentes de autoanticuerpos, un resultado que Smith considera imposible. Cuando la paciente se sometió a la prueba en un laboratorio de confianza de Smith, solo se detectó un tipo de anticuerpo.
Otros expertos comparten la preocupación por el posible sobrediagnóstico. Algunos citan casos de encefalitis autoinmune de gran repercusión, como el de la ex periodista del New York Post, Susannah Cahalan, como posible causa, así como el estigma que aún rodea a las enfermedades mentales. «Si la gente piensa que podría ser de origen autoinmune, se trata más bien de una explicación biológica», afirma Flanagan, de la Clínica Mayo.
“Si la gente piensa que podría ser una causa autoinmune, esa es más bien una explicación biológica.”
— EOIN FLANAGAN
Y luego están los propios médicos, dice Flanagan: Inicialmente, no se diagnosticaba a todos los pacientes, pero ahora que los profesionales sanitarios conocen la enfermedad, es más probable que la sobrediagnostiquen.
Al observar un aumento en el número de pacientes con diagnósticos erróneos de encefalitis autoinmune en su clínica, Flanagan, junto con sus colegas, examinó los diagnósticos erróneos en seis clínicas especializadas. En un informe publicado en 2022, el equipo descubrió que poco más de una cuarta parte de los pacientes diagnosticados con encefalitis autoinmune no la padecían , y la mayoría de ese cuarto no cumplía con los criterios establecidos para la enfermedad.
La inmunoterapia no está exenta de riesgos, afirma Flanagan. Los tratamientos debilitan las defensas del sistema inmunitario, aumentando la posibilidad de infección, y los esteroides, en particular, pueden empeorar la psicosis. (Esta es una de las razones por las que el ensayo de Jones y Lennox no administra esteroides a los pacientes). En su estudio, el 20 % de los 84 pacientes que recibieron inmunoterapia presentaron algún tipo de reacción adversa.
Además de someter a los pacientes a riesgos innecesarios, el tratamiento de su «enfermedad real» también se omitió o se retrasó, añade Flanagan.
Refinar los niveles de diagnóstico
Tom Pollak, psiquiatra del King’s College de Londres, ha liderado la iniciativa para establecer criterios para diagnosticar casos menos claros de encefalitis autoinmune , una categoría más amplia que algunos investigadores han denominado «psicosis autoinmune». Pero más allá de identificar a los pacientes que no han sido diagnosticados, afirma que estos criterios también pretenden aclarar a quiénes no se les debe diagnosticar.
Recuerda que, cuando se descubrieron por primera vez los anticuerpos autoinmunes, muchos en la comunidad científica creían que la prueba de anticuerpos en sangre revolucionaría el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos.
“Resultó no ser tan sencillo como eso”, dice. “Todavía veo pacientes de esa época que creo que fueron diagnosticados erróneamente y a quienes se les diagnosticó encefalitis autoinmune, una enfermedad con la que han convivido durante 10 años, a pesar de que es incorrecta”.
Pero si bien no se debe sobrevalorar la importancia de estos casos excepcionales, tampoco se debe restarle importancia, afirma Pollak. «No parece haber una única historia sencilla».
Hoy en día, Pollak se muestra escéptico ante la posibilidad de que se descubra otro anticuerpo tan común como el NMDAR y que este revele una enorme comunidad oculta de pacientes. Sin embargo, su interés por algo diferente, aunque relacionado, ha aumentado: una conexión más amplia entre la función del sistema inmunitario y las enfermedades mentales.
“Todavía veo pacientes de esa época que creo que han sido diagnosticados erróneamente y a quienes se les ha diagnosticado encefalitis autoinmune, una enfermedad con la que han convivido durante 10 años, a pesar de que es incorrecta.”
— TOM POLLAK
Recientemente publicó un estudio que halló una relación entre la mala salud mental y una respuesta inmunitaria más estática . Ante situaciones estresantes (como un accidente de coche o un factor de estrés psicosocial crónico), los pacientes cuyos recuentos de glóbulos blancos aumentaron en respuesta al factor estresante y luego se estabilizaron, tuvieron menos probabilidades de desarrollar depresión y ansiedad que aquellos cuyas respuestas inmunitarias fueron más estancadas. Pollak espera investigar este fenómeno en personas con alto riesgo de padecer trastornos psicóticos.
Mientras la investigación sobre la encefalitis autoinmune avanza lentamente, un grupo de psiquiatras en Nueva York busca, y luego intenta tratar, a una población aún menos estudiada: pacientes diagnosticados con esquizofrenia grave y de larga duración que pueden tener una causa autoinmune oculta.
Steven Kushner, psiquiatra y codirector del Centro Stavros Niarchos de Psiquiatría de Precisión y Salud Mental de la Universidad de Columbia, cree que estas personas existen en pequeñas cantidades y está decidido a encontrarlas y ayudarlas. Desde el otoño pasado, ha estado liderando una iniciativa para examinar a pacientes psiquiátricos graves en 15 hospitales estatales de Nueva York en busca de signos de enfermedades autoinmunes , como lupus y encefalitis autoinmune, así como otros trastornos.
Según Kushner, la iniciativa está empezando a identificar algunos casos y a tratarlos con fármacos inmunosupresores, tras varias rondas de pruebas. Añade que, hasta el momento, han examinado a varios cientos de personas.
Kushner afirma que, en algún momento, su equipo compartirá cuántos pacientes con enfermedades autoinmunes están diagnosticando y cómo evolucionan tras el tratamiento. Sin embargo, aclara que el objetivo principal del proyecto no es la investigación científica, sino la atención al paciente. «Queremos ayudar a la gente», concluye.
Jones, por ejemplo, no cree que este trabajo deba realizarse fuera del ámbito de la investigación. Sin embargo, comprende la idea de ayudar a los pacientes más gravemente afectados, para quienes ningún otro tratamiento ha funcionado.
“Probar algunos tratamientos poco convencionales puede ser beneficioso en ese grupo, pero aun así diría que deberían hacerse en el contexto de un ensayo clínico, para poder aprender de la experiencia”, afirma.
Después de todo, a pesar de la espectacular recuperación de su paciente con alucinaciones animales, Jones también recuerda casos similares que no resultaron ser encefalitis autoinmune.
Si bien cree en la existencia de esta población más amplia y no reconocida, añade que las anécdotas tienen sus limitaciones en la ciencia. «No contamos con la evidencia concluyente de un ensayo clínico. Por lo tanto, por el momento, todo sigue siendo una incógnita».
https://knowablemagazine.org/content/article/mind/2026/new-research-on-autoimmune-causes-of-psychosis